Farmacogenetica

  • Verschillen in genetische profielen van patiënten o.b.v. farmacogenetische diagnostiek (PGx) kunnen een oorzaak zijn voor verschillen tussen patiënten in effectiviteit en bijwerkingen van een geneesmiddel.
  • Farmacogenetica kan Therapie op maat (‘personalised medicine’) mogelijk maken en kan zo onderdeel vormen van een doelgerichte benadering van de preventie, diagnose en farmaceutische behandeling van aandoeningen op basis van het specifieke farmacogenetische profiel van de patiënt.
  • Hoewel er in de zorg hoge verwachtingen zijn van therapie op maat en farmacogenetica, worden beide tot op heden beperkt toegepast.
  • Van de 80 geneesmiddelen waarvoor de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) een doseringsadvies geeft op basis van het genotype, worden er 27 regelmatig voorgeschreven in de eerste lijn.
  • Van de patiënten in Nederland heeft 95% ten minste één afwijking in het panel van genen waarvoor een advies beschikbaar is.
  • Farmacogenetische testen worden vergoed als een patiënt ernstige bijwerkingen heeft of als het medicijn onverwacht ineffectief is.

ALLES OPENEN
  • Achtergrond

    Farmacogenetica betreft het onderzoek naar de interactie tussen genen en geneesmiddelen en de respons bij het individu. Onderzoekers trachten hiermee de behandeling met medicijnen voor een individueel persoon te verbeteren door rekening te houden met het genetische profiel. Omdat in een bevolking verschillende varianten voor een allel bestaan, kunnen personen verschillend reageren op medicatie. Dit verklaart gedeeltelijk waarom mensen een verschillende respons hebben op een bepaald medicijn.

    Hoewel de klinische toepassing van de farmacogenetica nog erg in de kinderschoenen staat, bestaat er wel veel aandacht voor. Waarschijnlijk zal ook de huisartsgeneeskundige zorg hier door beïnvloed gaan worden. Dat de ontwikkeling van de farmacogenetica minder snel verloopt dan men verwachtte komt omdat het wetenschappelijke bewijs dat farmacogenetica inderdaad een betere behandeling voor de patiënt oplevert meestal beperkt is Dat bij artsen, apothekers en patiënten kennis over farmacogenetica ontbreekt, draagt hier voor een deel ook aan bij.

    In de toekomst zal farmacogenetica steeds vaker ingezet gaan worden bij de verklaring en voorkoming van bijwerkingen. De in 2005 door het Geneesmiddel Informatie Centrum ingestelde werkgroep farmacogenetica heeft voor een tweehonderdtal geno-/fenotype geneesmiddelencombinaties adviezen opgesteld behorend bij een zestigtal geneesmiddelen.

  • Cytochroom P450

    De meeste medicijnen worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450) enzymen in de lever. Polymorfismen van bepaalde CYP450 enzymen waaronder bijv. CYP2D6 kunnen leiden tot verminderde of verhoogde metabolisering van medicijnen.

    Er zijn een kleine zestig CYP450 enzymen bekend. Classificatie is op basis van overeenkomsten in aminozuurvolgorde. Een cijfer geeft de familie weer, een hoofdletter de subfamilie en het individuele gen. Voor CYP2D6 wordt de familie met cijfer 2, de subfamilie met hoofdletter D en het individuele gen met cijfer 6 aangeduid. De belangrijkste CYP450 enzymen voor het metabolisme van medicijnen bij de mens zijn CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.

    Naast de CYP450 enzymen zijn er nog andere enzymen betrokken bij het metabolisme van medicijnen, zoals bijvoorbeeld Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPYD), Thiopurine-S-Methyltransferase (TPMT), UDP-Gluconoryltransferase (UGT) 1A1, Vitamine K—Epoxide-Reductase (VKORC1) en anderen.

  • Farmacogenetica en therapie op maat

    Het doel van farmacogenetisch onderzoek is voornamelijk om te komen tot een geneesmiddelentherapie op maat voor de individuele patiënt, waarbij aspecten als dosering, interactie, effectiviteit en bijwerkingen beter kunnen worden voorspeld.

    Zo kan een huisarts aan een patiënt met een genetisch bepaalde inactiviteit van het CYP2D6-enzym in de lever – een zogenoemde trage metaboliseerder (‘poor metaboliser’) – een lagere dosering van een antidepressivum, antipsychoticum of bètablokker voorschrijven dan de CBO-richtlijn adviseert. Als een patiënt 2 inactieve CYP2D6-genen heeft, leidt dat tot een inactief CYP2D6-enzym. Dat veroorzaakt een vertraagde afbraak van bepaalde geneesmiddelen en een hogere blootstelling aan die medicijnen. Daardoor heeft zo’n patiënt een verhoogd risico op bijwerkingen vergeleken met een patiënt die 2 actieve CYP2D6-genen heeft. Circa 10% van de blanke bevolking is een trage CYP2D6-metaboliseerder.

    Genetische factoren is niet het enige waarmee rekening moet worden gehouden , ook interacties tussen geneesmiddelen, zoals competitie voor een enzym, enzyminductie of enzymremming en nierfunctie kunnen van invloed zijn. Therapie op maat heeft tot doel rekening te houden met al deze factoren.

  • Toepassing in de huisartsenpraktijk

    Ongeveer 95% van de patiënten in Nederland heeft ten minste één afwijking in het panel van genen waarvoor een advies beschikbaar is. Farmacogenetica speelt een rol bij de beoordeling van bijna 15% van de nieuwe geneesmiddelen; daar is o.b.v. het farmacogenetisch profiel een dosisaanpassing of andere medicatie noodzakelijk. Juist in de eerste lijn zou je dus verwachten dat je therapie op maat zou kunnen toepassen met veel impact voor de volksgezondheid, omdat het een grote groep mensen betreft. Van de 80 geneesmiddelen waarvoor de KNMP een doseringsadvies geeft op basis van het genotype worden er 27 regelmatig voorgeschreven in de eerste lijn, zoals simvastatine, acenocoumarol, citalopram en omeprazol.

    Je kan als huisarts aan farmacogenetisch onderzoek denken bij patiënten met bijwerkingen van medicatie, in het bijzonder als dit bij meerdere medicijnen het geval is; patiënten waarbij het effect van medicatie ondanks een normale therapeutische dosering uitblijft; of patiënten die bij standaarddoseringen ongewoon hoge of lage plasmaspiegels van een medicijn hebben. Op dit moment wordt onderzoek gedaan naar het optimale moment van aanvragen van farmacogenetisch onderzoek (voor aanvang van behandeling met bepaalde medicijnen of na behandeling bij uitblijven van effect/bijwerkingen).

    Als huisarts kan je bij het voorschrijven van deze medicijnen rekening houden met polymorfismen in de CYP450 enzymen bij een individuele patiënt door deze in het HIS te koppelen aan de juiste conta-indicatie (zie verder).

    Verder onderzoek naar de kosteneffectiviteit van inzet van het farmacogenetische profiel in de dagelijkse praktijk vindt plaats nadat in kaart is gebracht welke farmacogenetische testen geschikt zijn en welke klinisch nut hebben. In Nederland lopen diverse onderzoeksprojecten op dit terrein en recent heeft de Europese Unie vanuit het programma ‘Horizon 2020’ 15 miljoen euro beschikbaar gesteld voor Nederlands onderzoek naar farmacogenetica (U-PGx/Ubiquitous Pharmacogenomics).

  • Aanvragen farmacogenetische testen

    Huisartsen kunnen tegenwoordig farmacogenetische testen aanvragen met een aanvraagformulier, waarna het bloed van de patiënt verstuurd wordt naar een ziekenhuis waar de testen worden uitgevoerd. De geaccrediteerde laboratoria waarin deze testen worden uitgevoerd zijn aangesloten bij het Netwerk Klinische Farmacogenetica Nederland. Een overzicht van de labs vind u op de volgende pagina.

  • Vergoeding

    Hoewel het duidelijk is dat de zorg veel kan hebben (minder bijwerkingen en versterken van de effectiviteit) aan screenen op farmacogenetische varianten zodat er een rationele farmaceutische keuze kan worden gemaakt in de dagelijkse praktijk, is de vergoeding van farmacogenetische testen niet altijd duidelijk geregeld. Dit laatste zorgt nogal eens voor discussie als een test wordt uitgevoerd vóórdat een geneesmiddel wordt voorgeschreven (screening).

    Kosten kunnen verschillen per enzym en per lab en uiteenlopen van zo’n 55 tot 210 euro per bepaling (enzym). Kosten bij onderzoek van meerdere enzymen tegelijk (zoals bijv. bij een farmacogenetisch paspoort (zie verder) kunnen daarmee een paar honderd euro bedragen.

    De kosten van het farmacogenetisch onderzoek dat uitgevoerd is nadat ernstige bijwerkingen of onverwachte ineffectiviteit is vastgesteld, worden in principe vergoed. Dit is echter afhankelijk van de verzekeraar en gaat af van het eigen risico. Zorgverzekeraars lijken te wachten op aanvullend wetenschappelijk bewijs, voordat farmacogenetisch onderzoek binnen screening op grotere schaal kan worden vergoed.

    Over de kosten/vergoeding van farmacogenetisch onderzoek kan de patiënt daarom het beste contact opnemen met de zorgverzekeraar.

  • Een farmacogenetisch paspoort

    Kunt u zich voorstellen dat uw patiënt een klein pasje tevoorschijn haalt terwijl u een antidepressivum wilt gaan voorschrijven voor de gangbare richtlijnen, met daarop informatie welke medicatie en in welke doseringen u wel of niet kunt voorschrijven?

    Een dergelijk pasje bestaat al, het is nu al mogelijk om bloed te laten analyseren op de aanwezigheid van verschillende genen die invloed hebben op het geneesmiddel. Op die manier weten de patiënt en de dokter al voordat een patiënt een medicijn gaat innemen of hij of zij een verhoogde kans heeft op bijwerkingen en of zo’n antidepressivum zou kunnen bijdragen aan herstel of niet.

    Zo bestaat de mogelijkheid om een farmacogenetisch profiel te laten maken en hiervan een zogenoemd Farmacogenetisch paspoort te krijgen. Op dit moment is die service (het paspoort) binnen de Nederlandse ziekenhuizen alleen nog beschikbaar vanuit het Erasmus MC. Daarnaast zijn er andere (commerciële) instanties die een farmacogenetisch paspoort aanbieden.

    Een overzicht van laboratoria die farmacogenetische testen aanbieden treft u hier. In dit overzicht zijn de laboratoria genoemd die zijn aangesloten bij het Netwerk Klinische Farmacogenetica Nederland.

    Het genotype van de patiënt kan via een elektronische koppeling terechtkomen in het elektronisch patiëntendossier van de huisarts, de apotheker en het ziekenhuis. Dit geeft perspectief op therapie op maat en op de toepassing van farmacogenetica in het bijzonder. Het is echter nog geen gemeengoed in de dagelijkse zorg en de mogelijkheden zijn niet algemeen bekend bij de patiënt.

  • Informatie per geneesmiddel

    De volgende tabellen op farmacogenetica.nl bevatten de informatie van geneesmiddel naar gen of gen naar geneesmiddel. Zo kunt u bij beschikbaarheid van het farmacogenetisch profiel van uw patiënt zien of er een mogelijke relatie bestaat tussen bijwerkingen (zie hiervoor ook farmacotherapeutischkompas.nl) of ineffectiviteit bij gebruik van een geneesmiddel of als u een geneesmiddel zou willen gaan voorschrijven.

  • Invoeren genotypes in het HIS

    Wanneer een patiënt een farmacogenetisch onderzoek heeft gehad  ontvangt u hier bericht van door terugkoppeling van de test-resultaten. Voor de farmacogenen waar in deze studie op wordt getest worden de gevonden genotypes vertaald in fenotypes (bijv. extensive, intermediate, poor of ultra-rapid metabolizer). Soms wordt de uitslag anders doorgegeven, bijvoorbeeld CYP2C19 *1/*2. In de genteksten op de KNMP website kunt u nazoeken met welk van de genoemde contra-indicaties dit correspondeert (let op, voor elk enzym is een aparte tekst).
    Deze fenotypes zijn in de Z-index en Pharmabase opgenomen en kunnen als contra-indicatie ingevoerd worden.

    1. Roep de patiënt op in het HIS en ga naar de pagina waar de patiënt-specifieke contra-indicaties ingevoerd kunnen worden.
    2. De contra-indicaties met betrekking tot farmacogenetica staan onder in de lijst, voeg de contra-indicaties behorende bij de juiste fenotypes in het dossier van de patiënt.
    3. Wanneer de fenotypes bij de patiënt zijn ingevoerd en de bewaking op deze contra-indicaties op actief staat, kan er bij deze patiënt nu bewaakt worden op basis van het fenotype.
  • Bronnen

    Zie ook gerelateerde links